循環器医に限らず、近年は多くの内科医の先生が抗血栓薬を処方する機会が増えているかと思います。前回は抗血栓薬の"止めどき"について解説しましたが（▶前回の記事はこちら）、今回はDOACとワルファリンに注目し、非専門医向けに両者の使い分けに関する知識をお届けします。

執筆者：上原　拓樹（うし先生）

北海道大学大学院医学研究院 循環病態内科学教室

POINT

新規抗凝固療法の開始時はDOACが第一選択になってきている
▶ DOACが第一選択ではない、すなわちワルファリンを第一選択とするケースをおさえておく

※この記事には筆者個人の見解も含みます。診療にあたっては最新のガイドラインや治療指針、各種薬剤の添付文書などをご確認ください。

DOACとワルファリンの違いとは？

循環器診療において、心房細動の心内（左房内）血栓予防や静脈血栓塞栓症の治療など、抗凝固療法は頻繁に適用されます。近年はDOAC（direct oral anticoagulant、直接経口抗凝固薬）の使用が増えていますが、従来どおりワルファリンが推奨されるケースもあります。

まずは、両者の違いを見ていきましょう。

基本的な違い

ワルファリンとDOACは、どちらも「抗凝固薬」と呼ばれる薬剤です。静脈や左房内などの血流が遅い場所で形成されやすい「フィブリン血栓」の生成を予防することで、抗血栓効果を発揮します（前回の記事参照）。

上原拓樹『循環器診療に役立つ 抗血栓薬の使い方TIPS』（ドクタービジョン，2024）p.4より

抗凝固薬の作用機序を理解するには、血液凝固カスケードを思い出しましょう。血液凝固には、さまざまな凝固因子の化学反応が複雑にかかわっています。

凝固因子のうちⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子が合成される過程では、ビタミンKが使われます。ワルファリンは、このビタミンKを阻害することで、フィブリン生成を抑制します。

これに対してDOACは、凝固因子の活性を直接阻害します。ダビガトランはトロンビンを、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンはⅩa因子を選択的に阻害することで、フィブリン生成を抑制します。

循環器診療におけるDOACとワルファリンの使い分け

2020年に改訂された本邦ガイドライン（日本循環器学会『不整脈薬物治療ガイドライン』^*1）では、非弁膜症性心房細動に対してDOACが使用可能な状況であれば、新規抗凝固療法の開始時はワルファリンでなくDOACを選択することがクラスⅠで推奨されました。ワルファリンを使用中の患者さんにおいては無理してDOACに変更する必要はありませんが、非弁膜症性心房細動に対してはDOACが第一選択となっています。

ワルファリンは血中濃度を確認することで用量を調整できるメリットがある反面、定期的な血液検査と用量調整が必要なため、DOACを選択できることは患者さんにも医療者にも恩恵があります。

一方で、現在でもDOACでなくワルファリンが第一選択となる症例が存在します。保険適用の観点だけでなく、ワルファリンに対してDOACが非劣勢を示せなかったものも含まれます。

非弁膜症性心房細動に限らず、抗凝固薬としてDOACを第一選択とするケースが増えていることから、逆に「ワルファリンを第一選択とするケース」をおさえておくと、実臨床で役立ちます。

DOACでなくワルファリンを選択すべきケースとは？

それでは、抗凝固療法の開始時にDOACでなくワルファリンを選択すべきケースとはどういう場合か、2024年に報告されたレビュー^*2をもとに、解説していきます。

1．弁膜症性心房細動

弁膜症性心房細動とは、リウマチ性の僧帽弁狭窄症に合併した心房細動や、人工弁置換術後（機械弁）に合併した心房細動です（※）。

弁膜症性心房細動は塞栓症リスクが高く、DOACはワルファリンに対して非劣勢を示せなかったため、ワルファリンが第一選択になります。

生体弁置換後は術後3カ月間ワルファリンを使用しますが、それ以降は抗凝固療法を終了し、この時点で心房細動が残存する場合はDOACに変更することができます。

（※）僧帽弁閉鎖不全症に合併した心房細動は「非」弁膜症性心房細動に分類されます。

2．抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体症候群で血栓症イベントが生じた場合は、二次予防として生涯にわたる抗凝固療法を行います。DOACはワルファリンに対して非劣勢を示せなかったため、原則ワルファリンを使用します。

循環器診療においては、静脈血栓塞栓症を発症し、抗凝固療法中の精査で抗リン脂質抗体症候群を診断することもあります。経験的にはDOACでもある程度の静脈血栓塞栓症予防効果が期待できそうですが、抗リン脂質抗体症候群の診断後はワルファリンに変更した方が良いでしょう。

3．塞栓源不明脳塞栓症

塞栓源不明脳塞栓症では、抗血栓療法を開始しながら塞栓源を検索し、その結果に合わせて抗血栓薬を変更します（例：非弁膜症性心房細動が発見された場合はDOACに変更）。

精査をしたにもかかわらず塞栓源がはっきりしない場合は、悩ましいです。アスピリンやDOAC単剤を選択することが多いのですが、DOACはアスピリンと比べると出血イベントが多い傾向にあり、アスピリンなどの抗血小板薬を使用することが多いです（DOACかワルファリンかという話ではありませんが、臨床でしばしばあるケースのためご紹介しました）。

ほかに、塞栓源不明動脈塞栓症の二次予防においても、非弁膜症性心房細動などの診断がつくまではDOACの選択は推奨されません。

4．左室内血栓

左室内血栓に対する抗凝固療法は、従来はワルファリンが第一選択とされてきました。しかし近年はDOACの非劣勢を示す報告も増えており、アメリカ心臓病学会ではDOACの選択がリーズナブルとも位置付けています^*3。

しかし、すべての報告でDOACの血栓症イベントに対する非劣勢が示されているわけではなく、少なくとも本邦ではワルファリンを選択した方が無難でしょう。

5．重度腎機能障害

DOACは、薬剤によって程度は異なりますが、いずれも腎排泄の影響を受けるため、重度腎機能障害を伴う症例には禁忌とされています。重度腎機能障害の定義は、本邦ではダビガトランがCCr＜30 mL/分、そのほかのDOACはCCr＜15 mL/分です^*1。

一方、ワルファリンも腎排泄の影響を受けるためPT-INRの過延長のリスクが高く、重度腎機能障害への使用は原則避けるべきです。しかし、本邦で使用できる内服抗凝固薬はDOACとワルファリンのみであり（本稿執筆現在）、抗凝固療法が必要な症例において、血中濃度を慎重にフォローアップをすることでワルファリンを使用することがあります。

ただし維持透析後の場合は、ワルファリンによる抗凝固療法のエビデンスは十分ではなく、出血イベントも増えるため、抗凝固療法を避けることが一般的です。

6．植込み型補助人工心臓（LVAD）

LVAD使用中は血栓症イベントが多いため、原則はアスピリンとワルファリンを併用します。

DOACを用いた研究は少ないですが、ワルファリンから変更することで血栓症イベントが増える可能性があるため、DOACを用いるべきではないでしょう。

まとめ

今回紹介したケースのほかに、薬価の問題などもあり（ワルファリンの方がDOACより安価）、患者さんの希望によってワルファリンを選択する場合もあります。DOACが安全かつ有効な薬剤に位置付けられてきていることで、近年ワルファリンを新規処方する機会は減っていますが、必要時には適切にワルファリンを選択しましょう。